細胞老化の分子機構の解明とその防止

 動物細胞は種々のストレスに曝されるとダメージを蓄積し、肥大化・扁平化をともないつつ最終的に分裂能力を喪失する。この現象は細胞老化と呼ばれ、個体老化の一因となることが証明されつつある。このため、細胞老化の分子機構を解明し、細胞老化を抑制することができれば、個体老化を防止することにつながる。
 当研究室では、正常・不死化・がん化に関係なく、任意の細胞において細胞老化を誘導できることを報告してきた。細胞系によって老化形質は多様であるが、
DNA複製の遅滞と細胞膨張は共通して観察される。これらの特徴から当研究室では、「細胞老化の不均衡増殖モデル」を提唱している。それは、細胞障害によるDNA複製の遅滞が細胞質タンパク質の過度な蓄積をもたらし、細胞膨張と核膨張を経て、核膜とヘテロクロマチン複合体が崩壊するという細胞老化の普遍的なモデルである。
 当研究室では、細胞質タンパク質合成の制限(正常な増殖には影響しない)が不均衡増殖を解消し、細胞老化を抑制することを見出した。また、この制限は、正常細胞の分裂寿命を顕著に延長しただけではなく、分裂を停止した老化細胞の増殖を再開させた。個体レベルにおいてもモデル生物である線虫(
C. elegans)の平均寿命および最大寿命を延長させた。
 今後の課題は、細胞質タンパク質合成の制限により、ヒトなどの高等動物の老化防止を実現できるかどうかである。そのためには、細胞質タンパク質合成をターゲットとした老化抑制剤の探索や開発を進める必要がある。また、タンパク質の摂取制限などの栄養学的見地からも老化防止の可能性を検討することも重要になる・

 また、核膜とヘテロクロマチン複合体の崩壊が細胞老化には必要であると考えられることから、細胞老化における核膜構造の変化に着目し、核膜タンパク質の挙動を解析している。

 当研究室では、チミジン類似体である
5-ブロモデオキシウリジン(BrdU)が任意の細胞を速やかに老化に導くことを報告しており、細胞老化研究に最適なモデルであると考えている。BrdUDNAに取り込まれ、ヌクレオソームやクロマチンの構造を変化させることから、クロマチン構造や遺伝子発現に関連する遺伝子が老化に関与すると考えられる。ヒト細胞や酵母菌を用いてBrdUの作用機序解明を行っている。
                                                                  
                       
1.細胞老化の不均衡増殖モデル

細胞は種々の障害を受けると
DNA複製を停止させる。このときタンパク質 RNAの合成が継続し、高分子合成の不均衡が誘発される。細胞質タンパク質の蓄積により細胞は膨張し、核膨張が起きる。核膨張は核膜構造の変化を引き起こし、老化遺伝子の誘導や分裂能力の喪失を起こす。                           

                
                
                     

2.タンパク質合成制限による細胞老化の抑制

左図:がん細胞(HeLa)は老化せず増殖するが、老化誘導剤を投与すると数日で細胞老化形質を示す(細胞の肥大化・扁平化、老化マーカー発現、分裂停止など)。老化誘導剤とともに細胞質タンパク質合成阻害剤であるシクロへキシミド(CHX)をごく微量投与すると、細胞はほぼ正常に増殖を続けた。

右図:ヒト正常線維芽細胞(
TIG)は培養を続けると老化する(継代老化)。シクロへキシミド(CHX)をごく微量投与すると、分裂寿命を顕著に延長しただけでなく、分裂を完全に停止した老化細胞の増殖が再開した。青い細胞は老化マーカーが発現していることを示す。
                       
Yuki Takauji et al., Sci. Rep. 2016